崇禎十七年(1644年)李自成起義軍攻破北京，崇禎帝朱由檢在煤山自縊后，留都南京的明朝官僚于五月?lián)砹⒏Ｍ踔煊舍聻榈郏⒑牍庹?quán)。為抵御清軍南下，弘光朝廷兵部尚書(shū)史可法部署兵力：以總兵劉澤清轄淮、海，駐淮安，經(jīng)理山東一路招討事;總兵高杰轄徐、泗，駐泗州，經(jīng)理開(kāi)、歸一路招討事;總兵劉良佐轄鳳、壽，駐臨淮，經(jīng)理陳、杞一路招討事;靖南伯黃得功轄滁、和，駐廬州，經(jīng)理光、固一路招討事。以上江北四鎮(zhèn)同武昌的左良玉部組成江淮防線，防大順軍或清軍南下。然而，弘光政權(quán)內(nèi)部黨爭(zhēng)不斷，內(nèi)訌不已，搜刮掠奪，無(wú)意抗清。

崇禎十七年十月，清廷以豫親王多鐸為定國(guó)大將軍，率2萬(wàn)騎兵征討南明。不久，因陜西李自成大順軍日熾，多鐸奉命轉(zhuǎn)兵西向，從而給弘光政權(quán)以喘息之機(jī)。十一月，史可法抵清江浦(今江蘇淮陰)，籌劃淮河防御，先后數(shù)十次上疏，但南明朝廷上下醉生夢(mèng)死，不予重視，失去了寶貴的時(shí)機(jī)。弘光元年(1645年)正月，清軍攻破潼關(guān)，擊敗大順軍之局已定，于是清廷便命多鐸率部轉(zhuǎn)兵分道南下。命沂州、濟(jì)寧兵由廟灣南渡黃河，趨邳、宿二州;命彰德、衛(wèi)輝兵由孟津東渡黃河，逼歸德、徐州。南明駐睢州總兵許定國(guó)、駐河南總兵李際遇分別向清軍約降。史可法飛章告急，并調(diào)總兵高杰至徐州，預(yù)趨歸德，以掣清軍。次年正月，高杰被許定國(guó)誘殺，弘光政權(quán)唯一的積極行動(dòng)告止。不久，弘光政權(quán)內(nèi)訌又起。三月，駐武昌之寧南侯左良玉以“清君側(cè)”之名，率所部東下，自漢口達(dá)蘄州，200里舳艫相接。南京馬士英急調(diào)黃得功部赴長(zhǎng)江抵御。清軍乘機(jī)趨徐州，南明總兵李成棟登舟南遁，清軍遂連陷潁州(今阜陽(yáng))、太和。四月初一日，弘光朝廷密詔史可法督軍倍道入援南京，以御左良玉。時(shí)清軍入亳州，向邳州(今江蘇睢寧西北)，徐、泗告急，史可法又奉命急還揚(yáng)(州)、泗(州)，但黃得功、劉澤清、劉良佐三鎮(zhèn)兵仍應(yīng)詔入衛(wèi)南京。清軍一路陷亳州，一路陷碭山，于初九日占領(lǐng)徐州。十三日，泗州守將李遇春降清，史可法退守?fù)P州。清軍渡過(guò)黃河，于十七日距揚(yáng)州20里列營(yíng)。

十八日，南明降將李成棟引清軍包圍揚(yáng)州城，史可法急檄各鎮(zhèn)赴援，無(wú)一前來(lái)。二十二日，城中總兵李棲鳳、監(jiān)軍副使高岐鳳降清，揚(yáng)州城中兵力益單。二十三日，總兵劉肇基請(qǐng)求乘敵不備背城一戰(zhàn)，史可法未允。二十四日，清軍從泗州運(yùn)來(lái)紅夷大炮，試轟揚(yáng)州，滿城恐慌，史可法血疏告急，不報(bào)。二十五日，清軍急攻破城，史可法被俘，不屈就義(參見(jiàn)揚(yáng)州之戰(zhàn))。劉肇基率殘部和百姓繼續(xù)巷戰(zhàn)，直至矢盡人亡。五月初八日，清軍乘大霧夜渡長(zhǎng)江，次日克鎮(zhèn)江。南明沿江守軍皆潰。總兵鄭鴻逵、鄭彩部水師東遁入海，退回福建。十四日，清軍自鎮(zhèn)江南下丹陽(yáng)，西趨句容，直抵南京城下。弘光元年(1645)五月十五日大臣趙之龍、王鋒、錢謙益等獻(xiàn)南京城投降，清軍占領(lǐng)南京。