李定國，早年追隨張獻忠參加明末農民起義。十七歲的時候，已經成為張獻忠手下第二號大將！統帥兩萬精兵追隨張獻忠進入四川、湖北，一度射殺明軍上將張令。二十一歲（崇禎十四年）的時候，奉命奇襲襄陽，擒獲明朝親藩襄王。崇禎十七年，張獻忠稱制，李定國受封安西將軍，位僅次于孫可望，是大西政權的第三號人物。時年不過二十四歲。

李定國少年英武，軍中稱之為“萬人敵”和“小尉遲”，張獻忠戰死后，李定國隨孫可望轉戰滇、黔，建立了以昆明為中心的著名的“四將軍”政權，李定國稱安西王。特別是李定國忍辱負重、尊重孫可望的國主地位，為鞏固云南基地立下汗馬功勞，他率兵歷時三個月擒獲作亂滇省的沙定州，使得滇省大安，也因此有了資本可以和滿清、南明進行周旋。

李定國最早提出聯明抗清，并且主張進占巴蜀、飲馬長江。然而，孫可望只為個人打算，他對于李定國功高明顯十分嫉妒，曾經借口他事責打李定國，李定國以大局為重 ，沒有計較，此后，孫可望公開叫價要求南明方面封他為秦王，李定國深不以為然。公元1649年（明永歷三年、順治六年），李定國親率部隊，一鼓蕩平貴州，使滇省、黔省聯成一片，聲威大震！

公元1652年（明永歷六年、清順治九年），清軍南下，清廷命定南王孔有德由桂林出河池，進攻貴州，命吳三桂由嘉定（四川樂山）出敘州（四川宜昌）進攻川南。清廷的目的是要用兩路夾擊之策，實現對大西軍抗清基地的包圍。面對緊迫局勢，李定國給孫可望寫信，要求出兵湖廣，粉碎清兵圍剿。孫可望表示同意，決定大西軍兵分兩路出擊，北路軍以劉文秀為主將，白文選、王復臣為副將，進攻四川；東路軍以李定國為主將，馬進忠、馮雙禮為副將，進攻湖南。孫可望則統率“駕前軍”留守滇黔，大西軍從此開始與清軍主力正面交鋒。李定國請纓抗戰，率軍出全州，約法五條：不殺人、不奸淫、不搶財貨、不宰耕牛、不放火，有力地保證了軍紀和部隊戰斗力。

五月，北路軍連克沅（湖南芷江）、靖（湖南靖縣）、武崗諸州。鎮守寶慶（湖南邵陽）的清將沈永忠急忙向孔有德告急，孔有德從桂林分兵救援。李定國搶在援敵之前，從楓木嶺渡江直取寶慶，消滅清軍五千。六月，李定國出兵祁陽，準備奪取廣西的門戶全州，消滅桂林孔有德。他兵分三路，由馮雙禮率左路取全州，張勝率右路攻嚴關（廣西興安縣嚴關鄉），自己親率一路攻桂林外圍據點，然后三路合攻桂林。在桂林之役中，大西軍勇猛頑強，采取速戰速決的傳統戰術。左路出奇制勝，很快攻克全州，李定國當機立斷，命令部隊勿入全州，與自己合兵推進，直趨嚴關。這個決策為取得桂林大捷打下了基礎。六月三十日，清軍來奪嚴關，大西軍奮勇抵抗，“象亦突陣，王師大奔，死亡不可勝計，橫尸遍野”。七月初一，孔有德又率精銳來攻，只見“兵未交而象陣前列，勁卒山擁，塵沙蔽日，馬聞象鳴皆顛厥，有德眾遂奔，掩殺大敗”。，只有孔有德一人逃回桂林城。大西軍乘勝追至桂林，將城包圍。七月初四，大西軍登云梯攻城，孔有德額頭已中一箭，他自知走投無路，便“聚其寶玩于一室，手刃愛姬，遂閉戶，自焚死”，僅有一女孔四貞逃脫。

孔有德自從航海歸順滿清，從山海關一路殺到廣西，其間多次大敗明軍，南明著名督師何騰蛟即死于他手，最終竟被年僅三十歲的李定國逼得無路可走，孔有德死前表示要兒子將來千萬不要從軍、從政。桂林大捷后，廣西全境很快被收復，有些地區的百姓，不等大西軍到，便自動將清軍驅逐，李定國“下令無妄殺，撫安孑遺之黎庶” ，明將胡一青、趙印選、馬寶等相繼歸順李定國。為此，李定國在桂林七星巖擺下酒宴，慶祝勝利。他對明兵部尚書劉遠生說：“文、張諸公（指文天祥、張世杰）其精忠浩氣，固足以光昭青史，為天地生色，然吾儕之對于國家，竊不愿有此結果也。表達了他決心收復被清軍占領的土地，恢復明朝的志向。

八月，李定國以明巡撫徐天佑守桂林，又率軍北上直搗湖南，連取全州、永州（湖南零陵）。九月，李定國進攻衡州（湖南衡陽），守將沈永忠再次棄城逃跑，長沙巡撫金廷獻沿長沙逃至郫州，監司以下官員都逃遁一空，“兵鋒未至，千里無人”。李定國在衡州安設官員，休整部隊，準備繼續北進。同時，李定國又命令馬寶率廣西明軍東取陽山、連州，占領廣東西北部，派馬進忠、馮雙禮北取長沙，攻占常德、岳州，命高文貴東進江西，連下永新、安福、永寧、龍泉，圍攻贛西重鎮吉安。李定國“兵出凡七月，復郡十六，州二，辟地將三千里”，取得了史稱湘桂大捷的勝利。

李定國的部隊不僅戰斗力強，而且紀律嚴明。明遺老李寄描述說：“定國兵律極嚴，駐師半載（指在長沙），居民不知有兵，入市輸買。定國所將半為羅倮傜佬，雖其士官極難鈐束，何定國御之有法也。”九月，李定國兵發湖南，取衡州、進攻長沙，出兵七個月、拓地三千里，滿清震動不已，急忙命洪承疇經略湖廣、云貴、兩廣，趨長沙。十一月，清廷又派敬謹親王尼堪任定遠大將軍，率領三貝勒、八固山共十五萬精兵朝長沙撲來。面對強敵，李定國進行了周密的布署：大西軍暫退出長沙，引誘清兵渡湘江，將馮雙禮、馬進忠部埋伏白杲市，待清兵過衡山，李定國從蒸水（衡山西南）正面攻擊，馮、馬二將背后出擊，兩軍相夾，合殲尼堪。但這一計劃卻被馮雙禮透露給孫可望，孫可望“不欲定國之成功，而思陷之敗死”。密令馮雙禮退出伏擊，馬進忠見狀也撤離了戰場。

十一月十九日，尼堪進抵衡州，李定國在蒸水率軍出擊，接著轉戰到城北香草庵、草街，不分勝負，為此李定國準備采用伏擊戰術。二十四日，雙方再戰，李定國佯裝敗退，尼堪緊追不舍，追至演武亭，一聲炮響，大西軍伏兵四起，團團圍住尼堪，李定國手舉大刀，將尼堪一劈兩半。清軍失去主帥，大敗而逃。李定國繳獲了尼堪的鎧甲、繡旗，正準備乘勝追擊，才發現馮雙禮、馬進忠未到，派人偵察說已走湘鄉。李定國才知自己是孤軍作戰，無法擴大戰果，只得收兵向武崗轉移。衡州戰役后，李定國叫人繪制孔有德、尼堪畫像，刊布粵楚，“露布告捷”，取得衡陽大捷，盡復湖南。