1927年12月1日，蔣介石與宋美齡在上海舉行結婚典禮。蔣宋的婚禮，在當時的中國，十分隆重、顯赫。婚禮分兩次舉行，一次是基督教式的，一次是中國傳統式的。首先在上海西摩路宋家的宅邸里舉行了基督教式的婚禮。這是一次岑寂靜謐的婚禮。接著，這一行人前往富麗堂皇的大華飯店，舉行世俗婚禮。宋美齡和其他官員的太太不同，她不滿足于豪華的生活，而急于開始參與政治。她急于早日成為名副其實的“第一夫人”，協助蔣介石建立蔣家王朝。并按照自己的意愿塑造蔣介石的形象。蔣宋結婚之后還不到兩年，宋美齡就催促蔣介石公開接受基督教洗禮，以實現他所應允的諾言。1930年10月23日，在宋嘉樹的教堂里，蔣介石由江長川牧師施洗。宋美齡酷愛權力，她不但在幕后導演，也常主動地站到前臺，充當演員的角色。

1928年1月4日，蔣介石復任國民革命軍總司令職，從此宋美齡陪同他出入于內地、邊區和戰地。她為蔣介石保管最機密的文件，處理最機要的要事。她每天摘錄外國報紙雜志，把重要的事件向蔣介石報告，并解釋西方政治經濟情況。蔣要了解外國的思想或問題，她是必不可少的顧問，在與外國人交往的時候，她又成為不可缺少的翻譯，她英語說得非常流利，所寫英文字跡精美。1934年春天，宋美齡隨蔣介石到江西南昌，她積極倡導新生活運動。除了負責推進新生活運動外，還兼任中國紅十字會總干事，為軍人創立了勵志社，并鼓勵全國婦女設立婦女協會。同時，在擔任國民黨中央執行委員和國民黨政府立法院立法委員等職。1936年秋，宋美齡出任國民黨航空委員會秘書長，以加強空軍在現代國防中所處的重要地位。

1936年12月12日，“西安事變”發生。消息傳出，舉國騷動，全世界震驚。國民黨認為對張學良等只有以武力鎮服。宋美齡惟恐力取會傷害蔣介石的安全，決定前往西安，伴侍蔣介石。12月13日她由上海飛回南京，12月22日，飛往西安，事后她寫下《西安事變回憶錄》作為重要的政治資本。1938年5月宋美齡在廬山召集各省婦女領袖開會，確定“全國婦女參加抗戰工作計劃綱領”，同時組織慰勞總會，并在各省設置分會，從事勸募慰勞的工作。她還冒著炮火的危險，到前線勞軍，當其所乘汽車，通過日方猛烈炮火轟炸之時車胎突然炸裂，車身翻轉，宋美齡猛跌于地。身體受傷，這件事使官兵們很感動。

1942年10月27日正當抗戰艱危之際，宋美齡遠飛海外，促進美國支援中國抗戰，于10月27日抵美，先入醫院治其5年前所受之創傷。羅斯福總統曾派秘書霍浦金和羅斯福夫人至醫院探望。經過70多天的療養，宋美齡身體逐漸康復。羅斯福總統遂請她移居海德公園總統的別墅中，再事靜息。園中環境清幽，宋美齡小住一周后，受羅斯福的邀請，于1943年2月17日訪問白宮，2月18日，應美國國會的邀請，出席國會演說。全美各報紙對宋美齡之演說詞，均全文登載，并加特寫。一些報紙還以此新聞刊在頭條發表社論。許多議員對宋美齡在國會之演說詞，倍加贊賞，把宋美齡譽為世界“名政治家”之一。有的還主張請宋美齡出席戰后之世界和平會議。此后宋美齡出席紐約市長主持之歡迎會，并授予她紐約榮譽市民稱號。加拿大首相專程至紐約，向宋美齡致敬，并邀請她赴加。

6月14日，宋美齡自紐約赴加拿大首都渥太華做3日訪問。16日出席加拿大國會演說，兩院議員獻以歡呼聲與熱烈掌聲。6月24日，宋美齡自加拿大回抵紐約后，再度訪問白宮。6月29日，宋美齡自美國南部乘美國政府特備專機啟程返國。羅斯福特派秘書隨機護送。1943年冬天，宋美齡又陪同蔣介石赴埃及開羅，中美英三國首腦在尼羅河畔首次晤面，會議結束時發表了《開羅宣言》。據說，宋美齡深獲邱吉爾的贊賞。邱吉爾曾對羅斯福說：“這個中國女人可不是弱者！”邱吉爾這個驕傲有名的英國首相，曾不止一次公開表示，宋美齡是他在世上最欣賞的少數女性之一，她的驕矜和嫵媚，都讓人極為心動。

宋美齡的才能，獲歐美領導人的推崇，給西方留下深刻印象。1948年11月28日，為爭取使美國援助國民黨，宋美齡以私人的身份再赴美國呼吁。這一次她像個可憐的乞丐，到美國化緣去了。盡管杜魯門總統在白宮設宴招待，并與她會談1小時，但規格已今非昔比。杜魯門曾挖苦說：“她到美國來是為了再得到一些施舍。我不愿意像羅斯福那樣讓她住在白宮。”宋美齡失去了往日的魅力。1949年1月15日，宋美齡只好離開華盛頓，赴紐約探視其長姐宋靄齡的病況，從而在孔家隱居起來。蔣介石失去了最后的一線希望，于1月21日宣布暫行引退。國民黨敗退臺灣后，宋美齡決定回臺。蔣介石在南京與宋美齡住在軍校后面3層小樓房內，這是大家知道的。

還有在孝陵衛修理了3間小平房為別墅，簡樸幽靜，中間會客，掛中外地圖;西一間掛軍事地圖;東一間是辦公室和臥室，其旁一間是獨立小屋，是隨從人員住的。他們每當假日要驅車去休息，偶或住宿一夜，宋嫌其處僻靜，不愿宿夜。平常也于晚飯后，與宋驅車到孝陵衛一帶郊區兜風。上海法租界邁爾西愛路9號，有3間二樓小洋房，后面有小花園，是宋美齡經手買的公館。平時由副官蔣富壽(蔣本家)看管，宋常去小住，并從其兄弟宋子安或宋子良家接來宋母同住。

宋美齡是侍衛人員的保護傘。蔣介石性情急躁，好發脾氣，一不稱心，就要罵人打人，一拳一腳，非常熟練，侍衛長王世和、侍衛官竺培基是常挨罵挨打的對象。按軍規，長官打時，只有挺胸挨著，不準退避。一次，在打竺培基時，宋美齡進來，對竺說：“你為什么這樣呆，還不快走！”從此以后，竺見蔣發怒要打，拔腿就逃，并順手把門帶上，蔣也就罷了。大家知道，宋在的時候，蔣很少發火，因宋經常規勸他：“像你這樣的身份，還能隨便發火罵人打人嗎？”平常，侍從人員聽到蔣的喊聲，進去時不免心悸，見到宋在，就如有了保護。她對人的態度和藹，甚為大家尊敬。

宋美齡有較高的文化教養。她頭后梳一個小髻，旗袍貼身，大衣適體，穿高跟鞋，在甬道上都是輕步走過，我每次碰見她，她總是面帶微笑，平易近人，每每不覺得她突然出現，不覺得有驕矜盛氣，和她談話不覺得拘謹。她言談委婉適度，聲音從不放重。她和別人談話，總是只讓對方可以聽清楚就是，從不大聲，頤指氣使。宋美齡經常隨蔣出訪各地，在外地他們所住房子一般總是3間，包括臥室、辦公室、秘書室。宋美齡和蔣介石常在一塊兒吃飯，宋喜吃烤雞、豬排，蔣則喜吃肉絲咸菜湯、干菜烤肉、咸菜大黃魚。宋美齡很講究衛生，即使在廬山時也有人從山下捎去蒸餾水飲用。1935年暑期在峨眉山時，還以瓶裝維琪礦泉水犒賞侍從室的高級職員。蔣宋夫妻間感情深厚，有時說些閑話也不避人。

侍從室人員對侍從室稱“公館”，對蔣介石稱先生，對宋美齡稱夫人，都不帶姓，不帶官銜。先生方面的內務副官是蔣孝鎮，是他侄孫輩(從中尉升到少校級);夫人的內務副官叫斯紹凱，平時穿藍色長衫，沒有軍銜。還有兩個下手，客來送茶點。有中、西廚師各一人，不對外。有一個40多歲的健壯外國保姆料理房間、保管衣物以及諸如給小客廳換透明紗窗簾布等，但不做洗衣服之類的下手事。宋也有私人秘書，所以她也有秘書室。女秘書的能力和學識素質都好，但外表都是其貌不揚，這或許是做妻子特有的心理。

1938年3月，宋美齡辭去了航委會職務后，即去香港，三姐妹在一起，微服去一家豪華的飯店察看民情，看到那些富商、經理、貴婦、小姐們依然還過著紙醉金迷的生活，便設法動員這些人有錢出錢，為祖國抗戰貢獻力量。1940年，三姐妹在重慶時也是共同在做救濟工作。蔣介石和宋美齡請客吃飯也是常有的事。菜肴是普通的，有些人出來后說吃不飽。這里當然有拘束感的原因，但也與飯菜不豐盛有關。在宋美齡的廚房里沒有過多的酒肉，都是按少量、新鮮配置的。蔣介石在用度方面也較節省，若有部下請求濟助，最多只批200元，就算是面子十足了。宋美齡選購衣料，總是跑上好幾家，問明價格，擇合意的地方去買。宋美齡處事仔細，也注意小節。

有一次，外收發送一封從美國寄給她的信，見信封上一張郵票被扯去，她立即查詢，經外收發胡某承認是因為集郵而犯下錯誤，并且送上原物，也就未予處罰。他倆的私人信件，都經各自的侍從秘書(又稱隨從秘書)拆閱送呈，一般批件也由侍從秘書加封，若密件、急件均另打記號加火漆印，外收發有所疏忽立即能查出。宋對蔣的公務之外所謂“家務”內助也很熟悉，處置得體。如1933年、1934年間公務繁忙，人少事多，侍從人員常由深夜工作至天明。她作為第一夫人，許多內外事情都得兼顧，所以每日作息時間安排有序，不浪費分秒。她有許多外國寄來的刊物，每日必看報紙。她對文學、音樂造詣較深，對美國歷史及世界名人傳記都注意研究。她的中文也相當好，毛筆字體頗似蔣介石，但較秀美。而且能說一口流利的上海話和廣東話，也講普通話。

宋美齡對蔣的日常生活有很大影響。午休時間均由內務人員放留聲機，唱片皆是小提琴獨奏，都由宋美齡親自選好放在盒內;留聲機在臥室門外，直到開門時才停止放片。宋美齡不在時，蔣也有這習慣。

對住房的講究，宋美齡作為一個家庭主婦，總想把自己的小家庭安排得寬敞舒適，而且更講條件。除了出去在外地臨時住上3間平房或樓房將就一下外，她自然想要一個永久性的像樣的公館。