天啟元年(1621年)，自請(qǐng)調(diào)馬、步兵2萬(wàn)援遼，派遣其婿樊龍、部黨張彤等領(lǐng)兵至重慶。九月十七日，奢崇明起兵殺死巡撫徐可求等軍政官員20余人，發(fā)動(dòng)叛亂，占據(jù)重慶，攻合江，破瀘州，陷遵義(今屬貴州省)，建國(guó)號(hào)“大梁”，設(shè)丞相、五府等官。爾后，奢崇明、奢寅率軍數(shù)萬(wàn)分道向成都進(jìn)發(fā)，先后攻陷富順、內(nèi)江、資陽(yáng)、簡(jiǎn)州(今四川簡(jiǎn)陽(yáng))、新都、龍泉(今四川成都市東南附近)。十月十八日，包圍成都。時(shí)成都守兵只有2000人，布政使朱燮元急調(diào)石柱宣慰司(治所在今四川石柱縣)、龍安府(治所在今四川省平武縣)等地官軍入援，同巡按御史薛溥政等分門固守。明廷升朱燮元為四川巡撫，調(diào)派楊愈茂為四川總兵官，入川平叛。石柱宣慰使秦良玉(女)遣弟民屏，侄翼明等率士卒4000人進(jìn)駐南坪關(guān)(今四川南川西南)，扼重慶叛軍歸路，又分兵守忠州(今四川省忠縣)。秦良玉自統(tǒng)精兵6000沿江西上。貴州巡撫李標(biāo)派總兵張彥芳、都司許成名、黃運(yùn)清等援救四川。從十月至十二月，大小百余戰(zhàn)，消滅叛軍1萬(wàn)余，先后收復(fù)遵義、綏陽(yáng)、湄潭、桐梓、烏江(今均屬貴州省)等地。叛軍方面，奢寅在成都造云梯和旱船(呂公車)，日夜攻城。秦良玉等各路援軍到達(dá)成都以后，與登萊副使楊述程、安錦副使劉芬謙大敗叛軍于牛頭鎮(zhèn)，收復(fù)新都。

天啟二年(1622年)正月二十九日，朱燮元以叛軍將領(lǐng)羅乾象為內(nèi)應(yīng)，又遣部將設(shè)伏詐降，誘崇明至城下，再敗其軍，羅乾象投降，成都解圍。官軍乘勝追擊，先后收復(fù)資陽(yáng)、內(nèi)江、簡(jiǎn)州、瀘州等40余州縣，奢崇明父子退往永寧。五月二十三日，諸軍進(jìn)逼重慶，秦良玉率秦民屏奪取二郎關(guān)，總兵杜文煥破佛圖關(guān)。川東兵備副使徐如珂亦擊退奢寅所遣周鼎援軍數(shù)萬(wàn) ，殲敵萬(wàn)余。二十八日，收復(fù)重慶，殺死樊龍和張彤。此后，雙方屢戰(zhàn)于建武(今四川省大壩西、興文南)、長(zhǎng)寧(今四川省珙縣東)、珙縣、宜賓、遵義一帶，互有勝負(fù)。

天啟三年(1623年)春，朱燮元吸取了“我以分，賊以合”因而未能徹底平叛的教訓(xùn)，決定集中兵力，直搗永寧。設(shè)疑兵于納溪，佯為進(jìn)攻，而暗中集中主力于長(zhǎng)寧，進(jìn)兵永寧，官軍與石柱士兵連戰(zhàn)皆捷。四月，克永寧。五月，克藺州(今四川省古藺)。崇明父子率余部敗退水西龍場(chǎng)(位于四川省敘永縣東南，今屬貴州省)，聯(lián)合貴州安邦彥，分兵犯永寧、遵義，被川軍擊退(參見永、藺、尊之戰(zhàn))。四川總兵官李維新、監(jiān)軍副使李仙品、僉事監(jiān)軍劉可訓(xùn)等，統(tǒng)率各將，分5路進(jìn)兵龍場(chǎng)，擒獲奢崇明妻安氏、弟奢崇輝及叛軍大學(xué)士、經(jīng)略、丞相、總督等文官武將多人，斬首1000余人(一說萬(wàn)余人)，奢崇明父子俱受傷而逃，平叛戰(zhàn)爭(zhēng)宣告結(jié)束。明廷令廢水寧宣撫司，設(shè)道府治理其地。