崇禎十二年，李自成經(jīng)過三年的準(zhǔn)備和恢復(fù)，再次舉兵攻明。轉(zhuǎn)戰(zhàn)陜甘、河南一帶，在河南李自成斬殺明朝的萬安王。與當(dāng)?shù)剞r(nóng)民軍首領(lǐng)順利會師，部眾發(fā)展到數(shù)十萬人之多。后李自成率軍連戰(zhàn)連捷，攻克宜陽，取得盧氏。李自成在轉(zhuǎn)戰(zhàn)的過程中，先后有許多有知識的人加入，如對李自成產(chǎn)生了重要影響的牛金星、李巖等人就是在這一時(shí)期加入李自成的起義軍的，并很快成為心腹謀士。后來李自成采納李巖的建議提出了“均田免糧”的口號，“迎闖王，不納糧”，李自成的起義軍得到勞苦大眾的一致?lián)碜o(hù)。崇禎十四年春，李自成在城內(nèi)守軍的策應(yīng)下攻陷洛陽，殺死了民憤極大的福王朱常洵。不久李自成又率軍圍開封，數(shù)攻不克，轉(zhuǎn)戰(zhàn)鄧州，擊殺明朝總督傅宗龍。崇禎十五年，李自成與羅汝才以20萬的部隊(duì)再圍開封，激戰(zhàn)20余日未能攻克，但卻回師攻破河南襄城，俘斬明總督汪喬年和降明的農(nóng)民軍首領(lǐng)李萬慶。繼而攻克陳州，與當(dāng)?shù)剞r(nóng)民軍會合，返師第三次圍開封。先殲滅出城突襲的三營明軍，后連破鄭州、滎陽、上蔡，掃清開封周圍明軍據(jù)點(diǎn)。明督師丁啟睿、總兵左良玉率師十余萬挺進(jìn)朱仙鎮(zhèn)。李自成以部分兵力繼續(xù)圍城，率主力占領(lǐng)朱仙鎮(zhèn)有利地形迎擊明軍，獲得大勝，俘虜明軍數(shù)萬人。崇禎十六年正月，李自成攻克襄陽，提出了“三年不征，一民不殺”口號，李自成被擁為奉天倡義文武大元帥。隨后，李自成采納謀士顧君恩計(jì)策，制定先取關(guān)中、再攻山西、后取北京的作戰(zhàn)方略。親自率大軍北上河南，在汝州之戰(zhàn)中殲滅明軍4萬余人，迫使孫傳庭敗逃陜西。乘勢追擊，盡殲鎮(zhèn)守潼關(guān)的明軍，擊殺孫傳庭，占領(lǐng)潼關(guān)、西安等地。隨即分兵追殲明軍殘部，連下延安、漢中、榆林諸重鎮(zhèn)。

崇禎十七年正月，李自成建立大順政權(quán)，年號永昌，李自成稱大順王，改西安為西京。隨后李自成率軍強(qiáng)渡黃河，攻進(jìn)山西境內(nèi)，攻克太原。然后，李自成兵分兩路，一部由大將劉芳亮率領(lǐng)攻河北，自己同大將劉宗敏率主力部隊(duì)北上寧武關(guān)，從北面迂回圍攻北京，李自成率領(lǐng)大軍順利攻下大同、宣府、昌平。于三月十七日攻到北京城下，此時(shí)，明朝的崇禎皇帝已經(jīng)無軍可調(diào)，守城的都是一些老弱病殘的兵士。崇禎急調(diào)山海關(guān)總兵吳三桂和江南明軍率兵勤王。但是已經(jīng)為時(shí)已晚，三月十九日，李自成率軍攻破了北京城，崇禎帝朱由檢在萬念俱灰，自縊于煤山之上。

李自成在攻陷北京之后，開始被勝利沖昏了頭腦。這些農(nóng)民出身的起義軍將領(lǐng)以為攻陷了北京，除掉了明朝的皇帝，就是大功告成，可以坐享天下了。李自成和劉宗敏等人也都開始忙于修建宮室，搜羅美女，對明朝的官員進(jìn)行追贓。他們沒有及時(shí)的追剿依然據(jù)有江南的幾十萬明軍，也忽視了重兵在握的山海關(guān)總兵吳三桂。起初的時(shí)候，李自成還想招降吳三桂。但是，由于義軍將領(lǐng)在追贓的過程中，致使吳三桂的父親吳襄自殺殉國，更讓他不能忍受的是，自己心愛的寵妾陳圓圓也被義軍大將劉宗敏搶了過去。吳三桂一怒之下投降了清朝的多爾袞，打開城門引兵入關(guān)。四月十三日，李自成率軍十萬討伐吳三桂。兩軍在山海關(guān)前的一片石接戰(zhàn)，這真是一場惡戰(zhàn)！只見狂風(fēng)大作，飛沙走石遮蔽天日。李自成的大順軍和吳三桂的軍隊(duì)在風(fēng)沙之中展開一場不辨敵手的血戰(zhàn)。霎時(shí)間，金鼓之聲，吶喊之聲傳到百里之外。在農(nóng)民軍層層包圍之下，吳三桂率軍左沖右突，拼命死戰(zhàn)。雙方苦戰(zhàn)了大半日，到下午時(shí)分，吳三桂幾乎要支撐不住了。就在他精疲力竭，即將崩潰的時(shí)候。多爾袞的八旗鐵騎突然從亂石之間殺了出來，大順軍雖然奮勇拼殺，與清軍苦戰(zhàn)半日。但最終還是在兩軍的圍攻之下落敗。大將軍劉宗敏中箭負(fù)傷，損兵數(shù)萬。李自成被迫急令撤退，清軍乘勝追擊，一直追出四十多里開外，獲得許糧草騾馬無數(shù)。

山海關(guān)之戰(zhàn)后，李自成退回北京。由于主力遭到重大傷亡，李自成不得不作出放棄北京退守關(guān)中的戰(zhàn)略決策。二十九日，李自成在太和殿稱帝，第二天便率軍撤出了北京，揮師西進(jìn)，據(jù)關(guān)中以抗清軍。十月，多爾袞率軍入關(guān)，順治帝定鼎燕京之后，馬上抽調(diào)八旗勁旅攻剿李自成。為了徹底消滅李自成的幾十萬大軍，多爾袞命英親王阿濟(jì)格為靖遠(yuǎn)大將軍，率軍八萬西討李自成。旋即又命豫親王多鐸率部下精兵與之合剿。

在清軍和明朝降兵的合擊之下，李自成的大順軍節(jié)節(jié)敗退。一直退到了陜西潼關(guān)，潼關(guān)之戰(zhàn)，大順軍再次失利，被迫退出陜西，轉(zhuǎn)戰(zhàn)河南、湖北。準(zhǔn)備奪取東南作為抗清基地，但是清軍卻對大順軍緊逼不放。派出重兵節(jié)節(jié)阻擊，南明政權(quán)的明軍也順勢攻擊大順軍。導(dǎo)致李自成在湖北武昌、陽新、江西九江接連失利，東下的去路也被切斷。后來，李自成率軍到達(dá)九宮山一帶，此后便失去了蹤跡。幾十萬的大順軍也像蒸發(fā)似的，一下子就沒了。關(guān)于李自成最終的結(jié)局，后人提出了許多不同的看法。

其中一種最具代表性說法是李自成在九宮山被地主團(tuán)練攻殺。提出這種說法的最主要的依據(jù)是清朝靖遠(yuǎn)大將軍阿濟(jì)格給朝廷的奏報(bào)和南明王朝駐湘將領(lǐng)兵部尚書何騰蛟給唐王的報(bào)告。阿濟(jì)格的奏報(bào)中稱：“李自成兵盡力盡，僅帶親信20人，竄入九宮山中，被村民圍困，無法脫逃，自縊而死?！彼扇饲叭ヲ?yàn)尸，而尸體已經(jīng)腐爛，無法辨認(rèn)。何騰蛟給唐王的報(bào)告也稱，自己的部眾將李自成斬于九宮山下，只是丟了首級。但是，這兩個說法似乎都存在許多可疑之處，令人難以盡信。因?yàn)槔钭猿墒且晃弧叭f金之賞莫能購，十道之師莫能征”的軍事奇才，不僅驍勇異常，而且還很有謀略。他的生死對清王朝或南明王朝統(tǒng)治者來說都是一個很重要的問題。但在阿濟(jì)格和何騰蛟的報(bào)告都存在模糊之處。阿濟(jì)格的奏報(bào)中說李自成的尸體“尸朽莫辨”，何騰蛟的報(bào)告中則稱尸體無頭。也就是說兩位將領(lǐng)都沒有親自看到死得這個人就是李自成。而是根據(jù)別人的報(bào)告，臆斷這就是李自成，便急忙上了折子功請賞。特別值得一提的是，李自成退居湖湘時(shí)，手下尚有40余萬兵馬，駐九宮山一帶的至少也有數(shù)萬人，絕非奏報(bào)中所稱的僅帶20名親信。況且，如果李自成真的被殺，他的幾十萬大軍豈能善罷甘休？九宮山能平靜嗎？然而，事實(shí)上，當(dāng)時(shí)九宮山很平靜，那幾十萬大軍也很平靜。也就是說，李自成遇難九宮山說，要么是兩位將領(lǐng)為了邀功請賞而造出來的，要么是這是李自成與其部下故意施放的煙幕彈。用李自成以死作緩兵之計(jì)。這樣一方面，可以打消南明王朝對這支大軍的敵意;另一方面，也可以緩解清軍對他的攻擊。以便可以等待時(shí)機(jī)成熟時(shí)東山再起。

另外一種比較流行的說法是，李自成沒有死，而是在夾山寺出家做了和尚。這一說法，最早見于《澧州志林》的記載，書中說李自成兵敗之后并沒有死，而是跑到了湖南的石門夾山寺出家做了和尚，法號豐天玉。后來這個人便到夾山寺探訪，寺中一位七十多歲的老和尚還記的夾山寺過去的事情，告訴他奉天玉和尚是順治初年入寺的，聲音像是西北的人。他還在寺中他親眼見過一幅李自成的畫像。1981年，在石門夾山寺發(fā)現(xiàn)了奉天玉大和尚墓。據(jù)考查，在一個瓷壇中盛的遺骨，與李自成身材相近。墓中陪葬物與李自成家鄉(xiāng)陜西米脂縣的習(xí)俗相同。此后，考古人員又在夾山寺“敕印”的石龜和“奉天玉詔”銅牌，“敕”和“詔” 字都是皇帝的專用名詞，由此可見，這個奉天玉極有可能就是做過皇帝的李自成。但對這一說法也有人持有異議。他們認(rèn)為，奉天玉大和尚的墓和其他文物的發(fā)現(xiàn)，只能說明石門夾山寺確實(shí)有奉天玉大和尚這個人，但并不能證明奉天玉大和尚就是李自成。李自成生前左眼曾受箭傷失明，《澧州志林》中描述的李自成畫像卻雙目炯炯有神，與事實(shí)不符。李自成在夾山寺出家一說，也還有待商榷。

近來又有人對李自成的生死提出更新的說法，認(rèn)為李自成兵敗后，沒有出家做和尚，也沒有在九宮山遇難，而是輾轉(zhuǎn)來到粵北樂昌的金城山。在這里繼續(xù)從事抗清斗爭，后來因叛徒出賣而受傷，死于馬背之上。當(dāng)然，以上的三種說法，都各有一定道理，但都是一家之言，并非定論。事實(shí)如何，也許永遠(yuǎn)也弄不明白。