（一）

2017年，文章《我在美國治肺癌》的作者樓欽元被診斷晚期非小細胞肺癌。先嘗試了免疫療法，但效果并不好，絕望之際，他幸運地加入了一個叫BLU-667（藥物名：Pralsetinib）的新一代非小細胞肺癌靶向藥的臨床試驗，情況忽現轉機。

樓欽元本身就是一位專業人士，曾就讀于浙江醫科大學醫學系，1990年代初赴美從事醫學研究，直到2010年從一家頂尖制藥公司癌癥研究崗位退休。《我在美國治肺癌》是他將自己在美國治療肺癌和非小細胞肺癌靶向藥物臨床試驗的詳細記錄，并借此機會，也將治療經驗分享給更多有需要的人。

按他的話講：“半年過去了，綜合4次CT檢查報告、多次腫瘤標志物檢測結果以及我的自我感覺這三個方面的證據，我終于可以說，我正在逐漸康復。”

對讀者最震撼的一張圖，要算下面這個。他吃藥一段時間后，居然時不時就會直接咳出一些壞死的腫瘤。真是所謂的“眼見為實”啊。

BLU-667（Pralsetinib）這個藥對老爺子為什么效果這么好呢？因為經過基因測序，發現他的腫瘤有RET融合變異，而BLU-667正好是針對RET融合變異的非小細胞肺癌靶向藥！BLU-667是美國Blueprint Medicines公司研發的新型RET靶向藥，專門針對RET基因變化的腫瘤，包括非小細胞肺癌。

值得高興的是，這個新藥離中國患者并不遠。2018年基石藥業獲得了BLU-667在大中華區的權益，正式把這個藥帶到了中國。據我所知，目前它在國內針對接受過化療患者的臨床試驗已經入組完畢，而一線治療的研究正在招募。下面我們就一起來聊聊這個藥。

（二）

RET是一個對細胞生長非常重要的基因。它常見的致癌變化有兩種：融合變異和點突變，主要存在于肺癌和甲狀腺癌中。30年前，意大利的科學家首先在人體甲狀腺癌中發現了融合變異的RET基因，后續大量研究都證明了這是一個重要的腫瘤驅動基因。RET融合變異的患者在非小細胞肺癌中相對罕見，只占到1%~2%，但由于肺癌患者總體數量很多，因此RET融合變異的肺癌患者數量并不少，中國每年應該有近一萬人。

什么樣的肺癌患者容易出現RET融合變異呢？RET融合變異患者的特征和EGFR或ALK突變的比較類似，那就是腺癌患者比例高，不抽煙的患者比例高，年輕患者比例高！而且RET融合變異的肺癌對PD-1類免疫療法不太敏感，有效率不超過5%，加上以前也缺乏好的靶向藥，因此基本只能化療。最近幾年，BLU-667，LOXO-292等新型RET靶向藥終于出現，展現了非常不錯的療效，副作用也比化療小了很多。

所以還是建議大家要戒煙，因為雖然不吸煙也可能得腫瘤，但至少會好治一點。

（三）

對于肺癌靶向藥，我們最關注三個特質：

第一，對肺部腫瘤的療效是不是夠好。一個好的肺癌靶向藥，往往客觀響應率都能超過50%，也就是說100個人里面至少有50個人的腫瘤顯著縮小。

第二，能不能口服，安全性是不是好。如果靶向藥療效好，肯定希望能長期使用。口服藥物最方便，患者在家里就能搞定。同時，它不能有太強的不良反應，不然無法持續使用。

第三，能不能透過血腦屏障，控制腦轉移。肺癌容易發生腦轉移。尤其是如果靶向藥真的效果好，能延長患者生存，那發生腦轉移概率就會進一步提高。能入腦的靶向藥是最好的。

幸運的是，這兩個新的非小細胞肺癌靶向藥在這三方面都有非常好的表現。比如，BLU-667在代號為ARROW的研究中，讓73%初治肺癌患者的腫瘤都顯著縮小。即使是用于接受過化療的患者，起效比例也達到了61%。

另外，它們的安全性也是比較好的。特異RET靶向藥也有副作用，只不過一般都很可控，肯定顯著優于化療。像BLU-667的副作用主要是腹瀉、便秘、皮疹、高血壓等，多數只是1~2級，通常用一些藥物就可以控制。

最后，也是非常重要的，那就是RET靶向藥能入腦，對腦轉移也有效。下圖是BLU-667公布的數據。大家能看到，兩個腦轉移的患者，病灶在分別使用靶向藥8個月和16個月后，都得到了很好的控制。這說明藥物不僅能入腦，而且療效還可以持續。

鑒于這些數據，有理由相信新的RET靶向藥上市后，會成為這一類患者的標準治療方案，改變他們的命運。

這有一個好消息，那就是研究發現非小細胞肺癌靶向藥BLU-667（普拉替尼 Pralsetinib）在RET融合陽性的中國肺癌患者中的療效和安全性與先前國際研究的結果一致，說明中國肺癌患者也能從中顯著獲益。希望這樣的好藥可以早點在國內上市，造福患者。

現在，中國很多肺癌患者會檢測EGFR，ALK或ROS1基因突變，但并沒有檢測RET基因。相信隨著新型RET靶向藥的出現，檢測這個基因會成為一種常規操作。

（四）

甲狀腺髓樣癌50%以上都攜帶RET的點突變。在臨床研究中，BLU-667（Pralsetinib）對這些患者效果也很好。用于初治患者的時候，74%患者腫瘤顯著縮小，即使用于化療耐藥后，依然有60%患者的腫瘤顯著縮小。

除了肺癌和甲狀腺癌，其它癌種中的RET突變比例都很低，每一種想找到足夠多腫瘤病人都不容易。咋辦呢？做籃子試驗（Basket Trial）！籃子試驗是國外用的稱呼，其實就是中國人常說的“異病同治”。不管是什么腫瘤類型，只要有RET突變，就納入進來，嘗試RET靶向藥，然后整體看效果。

BLU-667也做過一個小規模的籃子試驗。攜帶RET融合變異的各種腫瘤患者都被納入了進來，包括胰腺癌，膽管癌，結直腸癌，神經內分泌癌，胸腺癌等等。

可以看出，結果是相當不錯的，不僅所有腫瘤都得到了控制，而且一半以上都顯著縮小。最讓人興奮的，是其中5個胰腺癌和膽管癌都縮小了！下圖就是一個膽管癌患者使用藥物前后的對比。

這個患者不僅在影像學上看，腫瘤顯著縮小了，而且腫瘤標記物也是大幅下降，基本恢復正常。其中CA 125指數從1591降到16，降低了99%！而CA 19-9，更是從治療前的1000000（一百萬！）降到了 82。

大家可能知道，胰腺癌被稱為癌中之王，對各種藥物都不太敏感，患者預后很差，膽管癌其實也差不多，是很難治的。但這個研究提示我們，其中有一小部分RET突變的患者，使用靶向藥可能會取得更好的效果。

如果后續研究能繼續支持這一點，那BLU-667很可能像最近很火爆的NTRK靶向藥一樣，成為一種跨越腫瘤類型的廣譜抗癌藥。

（五）

毫無疑問，新型RET靶向藥是一種革命性的突破，會給RET突變的腫瘤患者帶來巨大改變。在化療時代，ALK融合變異肺癌患者是生存率最差的一類，而且容易發生腦轉移，但隨著一代二代三代靶向藥的出現，它反而變成一個療效特別好的亞型，最新數據顯示晚期患者輪換靶向藥的話，中位生存已經快7年了，這是非常驚人的進步。

s的新一代非小細胞肺癌靶向藥用藥經歷，重燃起很多患者的希望，相信RET融合變異或者突變患者會成為下一批被改變命運的人。把腫瘤變成慢性病是醫學科研人員、病患乃至全人類的美好愿景，在新一代非小細胞肺癌靶向藥的幫助下，期待更多因為RET基因變化而致癌的患者也能實現長期生存，致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。

參考文獻：

Discovery Stories of RET Fusions in Lung Cancer: A Mini-Review. Front Physiol. 2019; 10: 216.

PTC Is a Novel Rearranged Form of the Ret Proto-Oncogene and Is Frequently Detected in Vivo in Human Thyroid Papillary Carcinomas. Cell. 1990 Feb 23;60(4):557-63.

ASCO 2020  poster session(Board #314 和Board #281)

Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.

Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discovery, 2018.

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