1938年7月，日軍開始進攻武漢外圍廣大地區，投入陸海空三軍35萬兵力，出動飛機500余架、軍艦120余艘。當時，日本天皇的命令明確表示：“此次大戰所期待的，是使蔣政權降為地方政權。”

國民政府則以陸軍120個師總兵力約110萬人及全部海空軍(戰艦40余艘，飛機100余架)迎敵，蔣介石親自坐鎮武漢直接指揮。薛岳被調任第九戰區第一兵團總司令，負責鄱陽湖西岸及南潯線防御。戰至7月26日，張發奎失守九江。8月1日，薛岳奉命指揮九江至南昌以及鄱陽湖周圍戰事，他把7個軍的兵力部署在德安、瑞昌、廬山地區，擺下一個他自稱為“反八字陣”的陣勢，迎戰岡村寧次的第十一軍。薛岳說：“我這個‘反八字陣’，如袋捕鼠，又如飛剪，敵犯右則左應，犯左則右應。敵若鉆進來，就很難逃出去。”

8月3日，日軍一○六師團沿南潯鐵路南下進攻南昌，到達廬山西麓馬回嶺附近，薛岳率部在九江南部金官橋設置主陣地，予以迎頭痛擊。他命令第七十軍、第八軍、第四軍參戰部隊不許后退半步，否則軍法從事！日軍以坦克、飛機、大炮配合步兵強攻，兼以施放毒氣，硬是不能越雷池半步！戰斗打得異常慘烈，持續到15日，雙方均死傷慘重。最終，日軍一〇六師團陷入薛岳部包圍之中，師團中小隊長半數傷亡，兩個聯隊長(大佐級)陣亡于金官橋前沿。后來繳獲的敵軍日記記載：“幾次進攻中，廬山上的迫擊炮彈如雨點般從天而降，皇軍大受威脅，死傷可怕。”

日軍一〇一師團企圖包圍薛岳部隊的側后，切斷南潯路。此計被薛岳識破，他命令王敬九率領的第二十五軍兩個師，嚴守星子鎮和隘口鎮，迎擊敵一〇一師團，并命令王敬九：堅守的時間越長越好，為第一兵團殲敵創造有利條件。

王敬九在星子鎮堅守了七天七夜，后又撤守隘口鎮。敵一〇一師團進攻直到9月底，傷亡過半，卻始終未能突破中國軍隊陣地。岡村寧次只好命令一〇一師團停止進攻，另增派敵二十七師團從瑞昌、武寧方向進攻。薛岳立即調集部隊，并電令各守軍指揮官：“不能坐以待斃，要組織部隊實施反攻。”于是，中國軍隊發動反攻，在麒麟嶺全殲敵二十七師團一個聯隊。

由于薛岳急于堵死各方向漏洞，不知不覺間，南潯、瑞武線之間形成了一條狹長的巨大空隙。日本空軍很快發現中國守軍出現的這一空隙。9月25日，日軍一部突破了五臺嶺守軍的薄弱防線。10月1日、2日，敵一〇六師團主力萬余人進至德安萬家嶺一帶。正準備離開德安前線返回南昌去的薛岳，雖得知日軍一〇六師團與守軍脫離接觸，但尚未意識到危險。當南昌的第九戰區司令長官陳誠和武漢軍委會來電詢問戰況時，他的答復仍是：“各線平靜，一切正常。”

白云山地區擔任中國軍左翼守衛的是剛從金官橋一線撤下來不久的第四軍。金官橋一戰，歐震將軍指揮的第一軍吃了日軍迂回側后的苦頭。要不是第七十四軍的掩護和第四軍拼力死戰，第四軍險些撤不下來。得到搜索隊不斷傳來發現日軍的報告，歐震下令全軍轉身布防，將向東防御變為向西攻擊，一時把敵一〇六師團拖在了原地。

歐震一面阻敵，一面急電第一兵團司令薛岳。歐震的報告，使薛岳大吃一驚，他立即給陳誠和蔣介石發電說：敵一〇六師團鉆隙精神甚強，已突至我白云山一線縱深，我兵團擬抽調大軍，殲滅突入該敵，以定后方。

得到蔣介石和陳誠的同意后，10月2日，薛岳急電南潯、德(安)星(子)方面的第四、第七十四軍及第一八七、第一三九師，從東面包圍萬家嶺日軍，切斷其可能回縮的退路。同時，再電瑞武線的新十三師、新十五師、第九十一、一四二、六十及預六師，包圍萬家嶺西半面。一時間，12個師10余萬中國大軍飛調萬家嶺，把敵一〇六師團1萬多人團團包圍在10平方公里的山嶺中。包圍圈形成后，薛岳下達各部隊于7日開始總攻，10日結束戰斗的命令。戰后，敵一〇六師團萬余人被殲，被俘300余人，僅有不足千人逃逸，是為“萬家嶺大捷”。“萬家嶺大捷”是中國軍隊全殲日軍一個師團的戰斗，相比之下，在整個武漢保衛戰過程中，日軍始終未能全殲我軍一個師。當時，曾經是薛岳老校友的新四軍軍長葉挺盛贊：“萬家嶺大捷，挽洪都于垂危，作江漢之保障，并與平型關、臺兒莊鼎足而三，盛名當垂不朽。”

“萬家嶺大捷”，成全了薛岳，也成全了第七十四軍。戰斗打響前，蔣介石曾致電薛岳，要他把傷亡慘重的七十四軍調到長沙修整。薛岳回電：“調不下來。”蔣二次來電說：“第七十四軍在岷山傷亡甚大，應予調下整補。”薛答：“贛北各軍作戰時間都比七十四軍長，傷亡都比七十四軍大，各軍都未調下整補，對七十四軍也請緩予調下整補。”事實證明他的判斷是對的。張古山戰斗中，第七十四軍第五十一師三〇五團團長張靈甫提議出奇兵從山后絕壁攀援突襲，配合正面進攻。得到同意后，他親自帶領精兵上陣，很快占領該山。在和日軍的拉鋸戰中，張部浴血奮戰，使日軍遺尸數千。1939年冬，田漢把此戰編劇演出，激勵了無數中國抗日志士。因為此戰中第七十四軍打出了中國軍隊的軍威，田漢作詞、任光譜曲，創作了《七十四軍軍歌》：

起來，弟兄們，是時候了，我們向日本強盜反攻。他，強占我們國土，殘殺婦女兒童。我們保衛過京滬，大戰過開封，南潯線，顯精忠，張古山，血染紅。我們是人民的武力，抗日的先鋒;人民的武力，抗日的先鋒！