自建武元年(公元25年)至建武六年(公元31年)初，經(jīng)過近六年的東征西討，劉秀已經(jīng)基本上控制了除隴右、巴蜀之外的廣大中原之地，基本上統(tǒng)一了中國(guó)的東方，與西北隴右的隗囂、西南巴蜀的公孫述形成了鼎足之勢(shì)。

建武五年(公元30年)四月，光武帝至長(zhǎng)安，告隗囂將派建威大將軍耿弇等七將軍從隴西攻蜀。隗囂反對(duì)，并派大將王元率兵據(jù)隴坻(今陜西隴縣西北)，伐市塞道阻止?jié)h軍進(jìn)攻。四月，漢軍沿渭北平原翻隴山仰攻隴坻，結(jié)果大敗。王元跟蹤追擊，幸馬武率精騎斷后，使?jié)h軍得以撤回。劉秀留耿弇守漆縣(今陜西彬縣)，馮異守栒邑(今陜西旬邑東北)，祭遵守沂縣(今陜西隴縣南)，另調(diào)吳漢由洛陽(yáng)西進(jìn)，在長(zhǎng)安集結(jié)兵力。隗囂乘勝派行巡攻栒邑，王元取肝縣，均被擊敗。時(shí)割據(jù)河西的竇融已歸附劉秀，進(jìn)攻金城(今甘肅蘭州市西北)，擊破助隗囂的羌族豪強(qiáng)何封等部，隗囂腹背受敵。隗囂大將馬援也在隗囂反漢時(shí)歸附于漢。光武帝給其精騎五千，招降隗囂部屬和羌族豪長(zhǎng)，從內(nèi)部分化瓦解隗囂。隗囂上書劉秀表示親善，企圖以此作為緩兵之計(jì)，未遂。即派使向公孫述稱臣。

建武六年(公元31年)春，公孫述立隗囂為朔寧王，出兵援隴。秋，隗親率步騎三萬(wàn)進(jìn)攻安定郡(郡治高平，今寧夏固原)，進(jìn)至陰架(今甘肅涇川東)。另派部隊(duì)進(jìn)攻肝縣，企圖奪取關(guān)中，馮異、祭遵分別擊敗。次年春，來(lái)歙率軍二千占略陽(yáng)，威脅囂所據(jù)冀縣。隗囂集中精銳反攻略陽(yáng)數(shù)月未克。閏四月，劉秀進(jìn)兵高平第一城，竇融也率河西步騎數(shù)萬(wàn)前來(lái)會(huì)師。漢軍分路挺進(jìn)隴山，招降瓦亭守將牛邯等隗囂大將十三人。屬縣十六、軍隊(duì)十余萬(wàn)皆降，略陽(yáng)圍解。隗囂率殘部逃奔西城。漢軍占領(lǐng)天水郡。適值農(nóng)民軍余部復(fù)起，京師騷動(dòng)，光武帝趕回洛陽(yáng)。

同年十一月，岑彭水灌西城時(shí)，隗囂部將王元、行巡、周宗率蜀援軍五千人趕到，從高地反擊，漢軍措手不及，王元等突入西城，迎隗囂入冀。時(shí)漢軍補(bǔ)給困難，糧食已盡，各部被迫出隴西。隗囂收拾殘部，一時(shí)又奪占隴西數(shù)郡。九年正月，隗囂死。部眾擁立其少子隗純?yōu)橥酢?/p>

建武七年(公元32年)八月，耿弇、寇恂攻破高平第一城。十月，來(lái)歙、蓋延攻破落門，王元只身逃奔公孫述，隗純等投降。此戰(zhàn)，歷時(shí)4年，隴西始平定。

平隴戰(zhàn)后，劉秀即從南、北兩個(gè)方向，對(duì)益州的公孫述展開攻勢(shì)。

建武十一年(公元35年)三月，大司馬吳漢率荊州兵六萬(wàn)，馬五千匹，于荊門與岑彭會(huì)合，沿長(zhǎng)江西上入蜀;來(lái)歙、蓋延率諸軍自隴西南下攻河池入蜀。南線岑彭軍溯江西上，攻克荊門，俘程訊，斬任滿，田戎退守江州(今四川重慶市北嘉陵江北岸)，彭遂由三峽，長(zhǎng)驅(qū)直入江關(guān)。沿途郡縣降附，大軍直迫江州。

同年六月，北路來(lái)歙軍大敗王元、環(huán)安軍，攻破下辨(今甘肅成縣西北)、河池，挺進(jìn)蜀中。公孫述派人刺殺來(lái)歙，劉秀乃派將軍劉尚繼續(xù)率軍南下。江州城固糧多，不易攻破，岑彭遂留兵圍困，自率主力直指墊江(今四川合川)，攻破平曲(今四川合川東)。公孫述令其將延岑、呂鮪、王元、公孫恢率軍拒守廣漢(郡治樟潼，今屬四川)、資中(今四川資陽(yáng))，另派侯丹率二萬(wàn)人拒守黃石(今四川涪陵?yáng)|北橫石灘)。岑彭留臧宮于平曲拒蜀兵主力延岑，而自率軍折回江州，溯江西上，襲破黃石，倍道兼程二千余里，迂回岷江中游，占領(lǐng)武陽(yáng)(今四川彭山東)，進(jìn)擊廣都(今四川成都市南，岷江東北岸)。公孫述派人刺殺岑彭。劉秀命吳漢率兵三萬(wàn)趕到前線，接替岑彭指揮。

建武十二年(公元36年)一月，吳漢敗蜀軍于魚腹津(今四川眉山之岷江渡口)，進(jìn)圍武陽(yáng)，殲滅蜀援軍五千余人。西上再破廣都，逼近成都。吳漢迫于蜀道糧草轉(zhuǎn)運(yùn)困難，求勝心切，率二萬(wàn)步騎進(jìn)攻成都，兵敗。吳漢隨即改變戰(zhàn)術(shù)，乘夜秘撤到錦江南岸與副將劉尚合兵，并力對(duì)敵，轉(zhuǎn)敗為勝。此后，吳漢根據(jù)劉秀敵疲再攻的戰(zhàn)術(shù)，與蜀軍戰(zhàn)于成都、廣都之間，兵臨成都城下。十一月，臧宮攻克繁(今四川彭縣西北)、郫(今四川郫縣)與吳漢會(huì)師，合圍成都。公孫述招募五千敢死士交延岑指揮，準(zhǔn)備決戰(zhàn)。延岑在市橋(今四川成都市南郊)大敗吳漢。吳漢隱蔽精銳，示弱誘敵。公孫述貿(mào)然出擊，蜀軍大敗，公孫述重傷死(參見廣都、成都之戰(zhàn))。延岑見大勢(shì)已去，率成都守軍降。

自建武元年至建武十二年(公元36年)，劉秀登基后用了十二年的時(shí)間終于克定天下，使得自新莽末年以來(lái)四分五裂、戰(zhàn)火連年的古老中國(guó)再次歸于一統(tǒng)。