胡亥登上帝位之前就害死了自己的哥哥扶蘇。胡亥和趙高、李斯一起偽造了詔書送到在北面邊境戍守的扶蘇和蒙恬處，假詔書斥責扶蘇和蒙恬戍邊十幾年，不但沒立戰功，相反還屢次上書肆意非議朝政。扶蘇更是對不能回京城做太子而耿耿于懷，怨恨不已，所以對扶蘇賜劍自刎。蒙恬對扶蘇的行為不進行勸說，實為對皇帝不忠，也令自盡。

扶蘇聽了詔書，流著淚想要自刎，蒙恬畢竟比他有些經驗，勸他向皇上申訴，如果屬實再自刎也不晚，但扶蘇卻說：“父皇讓我死，還有什么可申訴的呢？”說完含淚自盡。而蒙恬卻據理力爭，不肯自裁，使者見他不聽從詔命，就將他投入陽周(現在陜西子長北)的監獄里。

做皇帝后，對其他眾多的兄弟姐妹更是殘忍有加，毫無人性。

胡亥屠殺自己兄弟最殘忍的是在咸陽市(市即古代城市中的商業區)將十二個兄弟處死。另一次在杜郵(現在陜西咸陽東)又將六個兄弟和十個姐妹碾死，刑場慘不忍睹。將閭等三人也是胡亥的兄弟，最終也被逼自盡。他們三個人比其他兄弟都沉穩，胡亥找不出什么罪名陷害，就關在了宮內。等其他許多的兄弟被殺后，趙高派人逼他們自盡，將閭他們對來人說：“宮廷中的禮節，我們沒有任何過錯。朝廷規定的禮制，我們也沒有違背，聽命應對，我們更沒有一點過失，為什么說我們不是國家忠臣，卻要我們自裁？”來人答道：“我不知道你們為什么被定罪處死，我只是奉命行事。”將閭三人相對而泣，最后引劍自刎。

在胡亥的眾兄弟當中，死得名聲好一點的是公子高。他眼看著兄弟姐妹們一個接一個被胡亥迫害致死，知道自己也難逃厄運。但逃走又會連累家人，于是下決心用自己的一死來保全家人的安全。他上書給胡亥，說愿意在驪山為父親殉葬。胡亥很高興，又賜給他十萬錢。

除了兄弟姐妹，胡亥對其他不聽話的文武大臣也不放過。首先迫害的是蒙恬兄弟倆，開始胡亥想繼續用他們兄弟倆，但趙高害怕他們對自己構成威脅，就向胡亥造謠說，秦始皇原來曾想立胡亥做太子，但蒙恬的兄弟蒙毅極力阻止，秦始皇這才打消了立他做太子的念頭。胡亥卻信以為真，不但沒有釋放蒙恬，還將蒙毅也囚禁在代郡(現在河北省蔚縣東北)的監獄中。后來，胡亥派使者逼蒙毅自盡，然后又派人到陽周的監獄中逼蒙恬自殺，蒙恬開始不肯，聲辯說要見胡亥，請他收回詔命，使者不許，蒙恬見生還無望，只得服毒自盡。

對其他的大臣，胡亥在趙高的唆使下，也大開殺戒。右丞相馮去疾和將軍馮劫為免遭羞辱而死，選擇了自盡。在殺死大臣的同時，趙高將自己的親信一個個安插進去，他的兄弟趙成做了中車府令，他的女婿做了都城咸陽的縣令，都是要職，其他朝中的要職也遍布趙高的黨羽。胡亥只知道自己享樂，對趙高的這些陰謀動作毫無防備，最終死在了趙高之手。

殺了許多朝中的大臣，趙高還不滿足，又尋找機會唆使胡亥對地方官吏也下毒手。在胡亥即位的第二年，即公元前209年年初，胡亥效法自己的父親秦始皇，也巡游天下。南到會稽(現在的蘇州)，北到碣石(現在河北昌黎北)，最后從遼東(現在遼寧的遼陽)返回咸陽。在巡游途中，趙高陰險地對胡亥說："陛下這次巡游天下，應該趁機樹立自己的威信，把那些不聽從的官吏誅殺，這樣您才能有至高無上的威信。"胡亥不問青紅皂白，就連連下令誅殺異己，結果弄得大臣們惶恐不安。趙高實際上把年輕無為的胡亥當成了擴張自己權勢的工具。

對于李斯這個原來的盟友，趙高也沒有放過，借胡亥之手除掉了這個對手。趙高設計使胡亥對李斯不滿，然后又找機會向胡亥誣陷了李斯三個罪名：一是李斯原來參與了擁立胡亥即位，但后來總抱怨自己不受重用，想和胡亥分土做王。

二是李斯的兒子李由做三川郡守，而陳勝作亂經過三川郡時，李由卻不積極鎮壓，因為他和陳勝是鄰縣的同鄉。聽說李斯和陳勝他們也通過訊息。三是李斯作為丞相，權利過大，超過了皇帝，但還不滿足，似乎有異心。

胡亥聽了趙高的話，想抓李斯，但又沒有真憑實據，就先派人監視李斯。李斯聽到消息，就上書揭發趙高的劣跡。胡亥卻不肯相信，反而將書信給趙高看。趙高知道和李斯是你死我活的斗爭，就進一步地羅織罪名誣陷李斯。胡亥將李斯抓捕，交給趙高負責審理。

趙高自然不肯放過這個難得的機會，對李斯用盡了酷刑，逼李斯認罪。李斯無法忍受酷刑折磨，只得屈打成招。趙高拿著李斯的供詞上報胡亥，最后，李斯在公元前208年，即胡亥即位的第二年，被處以極刑：先是黑京面(即在臉上刺字，是秦朝的一種侮辱刑)，然后劓(即割鼻子，也是秦的一種酷刑)，砍斷左右趾(即砍掉左右腳)，又腰斬(攔腰斬斷)，最后是醢(音海，即剁成肉醬)，這在當時是最為殘忍的一種處死方式，叫做“具五刑”，即用五種刑罰處死。李斯的一家也同時被殺。趙高后來也為自己的殘忍付出了代價：兩年后被秦王子嬰誅殺。