1937年7月7日，抗日戰(zhàn)爭(zhēng)全面爆發(fā)。宋子文以中國(guó)銀行董事長(zhǎng)、中央銀行常務(wù)理事的特殊身份，聯(lián)合中央銀行、中國(guó)銀行、交通銀行、農(nóng)民銀行于7月27日在上海合組四行聯(lián)合“貼放委員會(huì)”，聯(lián)合辦理戰(zhàn)時(shí)貼現(xiàn)和放款事宜，以救濟(jì)銀行、工商各業(yè)。“八一三”后，他又策劃中央、中國(guó)、交通、農(nóng)民四大銀行在上海成立“四行聯(lián)合辦事處”，以加強(qiáng)國(guó)家銀行的聯(lián)系和協(xié)調(diào)，集中資力協(xié)助政府應(yīng)付危局。以后這個(gè)機(jī)構(gòu)成為戰(zhàn)時(shí)金融和財(cái)政政策的最高決策機(jī)構(gòu)。8月24日，宋子文任救國(guó)公債勸募總會(huì)會(huì)長(zhǎng)，主持5億元救國(guó)公債的勸募工作。

1938年6月，宋子文參加宋慶齡發(fā)起組織的保衛(wèi)中國(guó)同盟，出任保衛(wèi)中國(guó)同盟的會(huì)長(zhǎng)。但在1941年5月，宋子文因《保衛(wèi)中國(guó)同盟新聞通訊》刊登揭露國(guó)民黨頑固派襲擊新四軍、制造皖南事變、破壞抗日民族統(tǒng)一戰(zhàn)線的文章，宣布退出同盟。

1940年6月，宋子文以蔣介石“私人代表”的身份出使美國(guó)尋求援助。1941年12月23日，宋子文任外交部長(zhǎng)，但仍長(zhǎng)駐美國(guó)。1942年1月1日，他代表中國(guó)政府簽署《聯(lián)合國(guó)家共同宣言》。根據(jù)這個(gè)宣言的精神，3月21日，中國(guó)政府從美國(guó)獲得了5億美元的借款。6月2日，宋子文又同美國(guó)國(guó)務(wù)卿赫爾簽訂了《中美抵抗侵略互助協(xié)定》，又稱(chēng)《中美租借協(xié)定》，規(guī)定雙方在抗戰(zhàn)期間互相供應(yīng)防衛(wèi)用品、防衛(wèi)兵力及防衛(wèi)情報(bào)。據(jù)此協(xié)定，重慶國(guó)民政府在抗戰(zhàn)期間，從美國(guó)獲得8.46億美元物資，除2000萬(wàn)美元須償還外，其余一概作為無(wú)償贈(zèng)與。

除上述活動(dòng)外，宋還與美國(guó)總統(tǒng)羅斯福、英國(guó)首相丘吉爾商談中國(guó)戰(zhàn)區(qū)的有關(guān)問(wèn)題。

1943年末至1944年6月，作為外交部長(zhǎng)的宋子文因與蔣介石等人的矛盾而閉門(mén)謝客，不公開(kāi)露面。直到6月美國(guó)副總統(tǒng)華萊士訪華，他才重新出山。

1944年12月，宋子文任行政院代院長(zhǎng)，兼外交部長(zhǎng)。1945年4月7日，宋子文率領(lǐng)由顧維鈞、魏道明、王寵惠、胡適、董必武、吳貽芳、李璜、張君勱、胡霖等人組成的中國(guó)代表團(tuán)離重慶赴美國(guó)舊金山，出席25日召開(kāi)的聯(lián)合國(guó)憲章制憲會(huì)議，并參與聯(lián)合國(guó)的籌建工作。宋子文為聯(lián)合國(guó)會(huì)議四主席之一，為指導(dǎo)委員會(huì)、執(zhí)行委員會(huì)、提名委員會(huì)及程序委員會(huì)成員。

在1945年5月21日國(guó)民黨第六次全國(guó)代表大會(huì)上，宋子文被選為中央執(zhí)行委員。不久，在國(guó)民黨六屆一中全會(huì)上又被推選為中央執(zhí)行委員會(huì)常務(wù)委員、行政院院長(zhǎng)。

1945年七八月間，宋子文率中國(guó)政府代表團(tuán)兩度赴莫斯科，同斯大林、莫洛托夫等人就美、英、蘇達(dá)成的《雅爾塔秘密協(xié)定》的實(shí)施方案進(jìn)行談判，中國(guó)政府被迫接受《雅爾塔秘密協(xié)定》的條件。

抗日戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后，宋子文主持接收敵偽物資的工作。1945年10月下旬成立行政院收復(fù)區(qū)全國(guó)性事業(yè)接收委員會(huì)為專(zhuān)門(mén)的接收機(jī)構(gòu)。整個(gè)接收工作到1946年夏基本結(jié)束。此次接收的敵偽產(chǎn)業(yè)共值戰(zhàn)前法幣23.02億元，其中工礦業(yè)資產(chǎn)值11.46億元。國(guó)家壟斷資本因接收巨額的敵偽產(chǎn)業(yè)而高度膨脹起來(lái)。

1946年3月，宋子文為挽救法幣信譽(yù)，維持法幣幣值，實(shí)行開(kāi)放外匯市場(chǎng)、低價(jià)供應(yīng)外匯、鼓勵(lì)自由進(jìn)口、擴(kuò)大信貸政策，造成搶購(gòu)黃金外匯風(fēng)潮，促使原來(lái)的通貨膨脹更為激烈。

1946年夏，全面內(nèi)戰(zhàn)爆發(fā)。宋子文為支持蔣介石的內(nèi)戰(zhàn)政策，想盡辦法籌集軍費(fèi)。從1946年3月至8月，在宋子文直接過(guò)問(wèn)下，國(guó)民政府同美國(guó)進(jìn)出口銀行達(dá)成5筆、總金額為6240萬(wàn)美元的借款合同。

8月30日，宋子文同美國(guó)國(guó)外清理局局長(zhǎng)麥克勒在上海簽訂剩余物資購(gòu)買(mǎi)合同。據(jù)此，美國(guó)把戰(zhàn)時(shí)美軍在西太平洋地區(qū)的剩余物資和設(shè)備全部售予中國(guó)，其中包括5億美元可移動(dòng)的物資和8400萬(wàn)美元的固定設(shè)備。

1947年3月1日，宋子文辭去行政院長(zhǎng)職，不久又被免去了行政院綏靖區(qū)政務(wù)委員會(huì)主任，中央、中國(guó)、交通、農(nóng)民四銀行聯(lián)合辦事處理事會(huì)副主席等職務(wù)。他也在3月24日的國(guó)民黨六屆三中全會(huì)中執(zhí)委常委改選中落選。

1947年9月，在國(guó)民黨六屆四中全會(huì)上被選為國(guó)民黨中央執(zhí)行委員會(huì)常委。20日，國(guó)民政府行政院通過(guò)宋子文為廣東省政府委員兼主席的任命案。10月1日，宋到廣州就職，11月兼任國(guó)民政府主席廣州行轅主任、廣東軍管區(qū)司令，1948年8月又兼任廣州綏靖公署主任和廣東區(qū)經(jīng)濟(jì)管制督導(dǎo)員。

宋子文在廣東主政期間，力圖把華南變成反共基地，采取了某些“整理保警”、“強(qiáng)化兵役”的措施，聲稱(chēng)國(guó)民黨除了徹底投降外，唯一的選擇就是“無(wú)論何時(shí)，只要有可能，就要同共產(chǎn)黨繼續(xù)戰(zhàn)斗下去”。

1948年12月25日，新華社發(fā)布了43名國(guó)民黨戰(zhàn)犯的名單，宋子文榜上有名，名次排在大姐夫孔祥熙之后，位居第十。

1949年1月21日，也就是蔣介石宣布“引退”的同一天，宋子文辭去了廣東省政府委員、省主席及廣州綏靖公署主任職，24日偕妻子張樂(lè)怡蟄居于香港，但仍與蔣介石保持著密切聯(lián)系。3月，宋又專(zhuān)赴廣州，監(jiān)督驗(yàn)收到貨的美國(guó)軍械，并為反共武裝的招募、訓(xùn)練和部署出謀劃策。4月，他又受蔣介石的委托視察臺(tái)灣，以便從政治、經(jīng)濟(jì)、軍事諸方面擬訂出頑抗方案。5月16日，宋子文離香港飛赴法國(guó)，同年6月赴美國(guó)安居。

此后，宋子文過(guò)起了寓公生活，長(zhǎng)期住在紐約，做石油股票、農(nóng)礦產(chǎn)品期貨和新技術(shù)的交易。1963年2月，他曾到臺(tái)灣探親一次。

1971年4月25日，宋子文在舊金山一個(gè)朋友家里進(jìn)晚餐，因食物進(jìn)入氣管導(dǎo)致心力衰竭而猝然去世，終年77歲。