明朝時，海盜鄭芝龍（鄭成功之父）向清廷投降后，為了擴大勢力，派人前往晉江一帶招募軍士。當地青壯年迫于生計，紛紛參軍，施瑯便是其中一員，也由此開始了與鄭氏家族四代人長達近半個世紀的恩恩怨怨。鄭芝龍招兵買馬，在其招募的數千人之中，施瑯很快就嶄露頭角，當上了千夫長。此后，他在剿滅海盜時屢立戰功，但職位卻在原地踏步。那些上司，才能平庸，打仗時畏葸不前，卻把戰功據為己有。滿腔熱血，一身絕技，換來的竟是冷落與失望。適逢弟弟前來投奔，想“撂挑子”的施瑯便將職位讓給弟弟，自己回到家鄉。

崇禎十六年（1643年），在鄭芝龍部隊任帥府將中軍的族叔受命率軍來到附近。機會難得，施瑯前往拜訪。叔侄一番交談，施瑯當即決定留在軍中。雖然同樣是效命鄭軍，于施瑯而言，卻有實質性的改觀。族叔早年投身鄭軍，以智勇雙全受到鄭芝龍的寵信，并被委以重任。他十分看好這位族侄，一番力薦，施瑯升任他的副手。族叔索性放權，將中軍全權交他指揮。施瑯不負所望，很快就清除了浙江、江西、福建、廣東等三百多處匪寨，擢升為游擊將軍。就在施瑯再次投奔鄭軍的第二年，清軍入關，明朝滅亡。順治二年（1645年）閏六月，在鄭芝龍等人的擁戴下，南明第二個政權——隆武朝廷誕生。鄭芝龍因迎立之功被隆武帝封為平虜侯、平國公，其部下也“水漲船高”地得到升遷，施瑯被提拔為僉都督、左沖鋒。

隆武帝想建功立業、大干一番，他出兵福建，準備收復失地。而擁有軍事實權的鄭芝龍卻無意進取。他之所以擁戴隆武登基，并不是為了恢復大明的版圖與榮光，而是為了提高自己的身價，他絕對不會拿自己的軍隊去與清軍“死磕”，拼完了，也就一錢不值了。因此，當清軍實行招撫，許諾他出任閩粵總督之時，他不禁大喜過望，親率五百心腹部將前往清營投降，卻被清朝官員軟禁起來，十多年后斬于菜市口。當鄭芝龍身陷囹圄時，施瑯沒有鄭成功的正義、果敢與資本，因此不可能像他那樣舉起反清復明的大旗；施瑯所能做的，只是隨波逐流，與那些降清的鄭軍其他將領一起，受清軍驅使。后來，施瑯任清總兵之職，因得罪上司而被追殺。此時的施瑯，可謂前途無望，內心迷惘。就在這緊要關頭，有人勸他加入鄭成功的隊伍，一同反清復明。原來，鄭成功得知施瑯困境，特意伸來橄欖枝。施瑯當機立斷，馬上歸附鄭軍。在施瑯心中，并沒有什么忠君愛國、合生取義之類的政治理想。鄭芝龍降清時，他隨波逐流；走投無路之際，他叛清歸明也屬正常。

施瑯投順鄭軍后，鄭成功授他左先鋒鎮之職。兩人關系密切，既是上司與部屬，又是一對十分要好的朋友。在短短的時間內，施瑯就為鄭成功立下了不可磨滅的汗馬功勞，成為鄭軍中戰斗力最強的一員猛將。最為關鍵的是，當鄭成功準備占據廈門，無計可施時，施瑯及時獻上“呂蒙賺荊州”之計，使鄭成功順利奪取廈門，不僅收服了數萬水陸部眾，實力大增，還有了一個進可攻、退可守的反清復明基地。然而，施瑯自負不知退讓，鄭成功也有剛愎自用的一面，日久嫌隙自生。最初的爭執，緣于籌措糧餉。清軍壓境，鄭軍活動地盤有限，近十萬水陸部眾以及大量家眷的開支，是一筆龐大的費用。這是鄭成功不得不解決的難題之一。他采取的辦法，一是在所占地盤征收重稅，二是派軍前往清軍控制的相對富庶地區進行劫掠。施瑯從小對兵匪之禍刻骨銘心，就再三勸阻，惹得鄭成功不快，卻也沒有特別介意，但當自尊自負的施瑯與他人發生沖突，影響到鄭軍內部團結之時，鄭成功再也坐不住了。

鄭成功攻打潮州時，當地人陳斌對地形十分熟悉，認為只要切斷潮州通往漳州的浮橋，潮州外絕援兵，內乏糧草，必然潰敗。于是，鄭成功命施瑯先攻取浮橋，但施瑯一連三天沒有攻克。這是施瑯歸附鄭軍后遭受的第一次重大挫折。再加之鄭成功親自督陣，令自命不凡、心高氣傲的施瑯心生羞愧，他無法向鄭成功抱怨，便遷怒于提出這一建議的陳斌。陳斌是鄭成功手下一員驍將，屢立戰功，智勇雙全。面對施瑯的挑釁，他毫不相讓。沖突不斷升級，加之施瑯常在鄭成功面前夸大其詞地“告狀”，陳斌擔心鄭成功有意偏袒并加害于他，不禁心生疑懼，趁機率兵出逃。那時，清軍進攻桂林，南明永歷帝逃往南寧，命令鄭成功前往馳援。懷著一顆忠君之心的鄭成功接令，馬上調兵遣將，準備勤王。就在這節骨眼上，陳斌帶走一支勁旅脫離鄭軍，頓時打亂了他的軍事部署。陳斌因施瑯而臨陣逃脫，鄭成功對此心知肚明。盡管如此，他仍隱忍著，對施瑯并未斥責或處分。年輕氣盛的施瑯卻不知收斂，與鄭成功又起沖突——不顧鄭成功“馳令勿殺”的命令，將他族叔手下的元老級將領“立斬之”。

事已至此，施瑯一再挑釁并突破底線，鄭成功已忍無可忍了！鄭成功先設計擒拿手握重兵的施瑯弟弟，再令人捉拿施瑯；然后派親隨捉拿施瑯所有在廈門的家屬，分別予以拘禁。施瑯被單獨羈押在一條船上，趁看守不備逃掉，投奔族叔。在族叔的地盤上，施瑯的生命得到了保障，可他無時無刻不在牽掛因他而被扣押的父親、弟弟及其家人。直到此時，施瑯才有所清醒，覺得事情做過了頭。他請人居中調停，希望得到鄭成功的諒解，仍像過去那樣為他效力。積怨已久的鄭成功不肯原諒施瑯，在他出逃一個多月之后，下令誅殺其弟，八天后又殺了他的父親。施瑯得知至親被害的噩耗，心中的悲愴可想而知。一氣之下，他又投靠了清朝。