在臨床研究中，為提高研究質量和可信度，對于難治性抑郁癥的定義較為嚴格：采用足量、足療程的至少兩種作用機制不同的抗抑郁藥物治療無效的抑郁癥是謂難治性抑郁癥。更新的研究中均采用前瞻性定義，即將符合上述條件的病人采用一種已知有效的抗抑郁藥在臨床研究條件下治療一個充分的療程（如6-8周），如仍無效（HAMD減分率《20%一30%），方定義為難治性抑郁癥。這樣就避免了將既往治療不充分或不系統的病人誤認為難治性抑郁癥。

難治性抑郁是精神科臨床常常見到的治療問題，一旦發現患者的抑郁癥狀應用充分劑量的、足夠療程的兩個以上抗抑郁藥物治療無效時應當考慮患者為難治性抑郁的可能性。患者被確定為難治性抑郁后應當采取下述臨床措施。

1、對患者的臨床診斷做重新評價

進一步詳細檢查患者是否合并精神病性癥狀（評定是否合并陽性精神病性癥狀、精神病陰性癥狀）和癡呆。合并精神病陽性癥狀的患者往往難以單獨使用抗抑郁藥物治愈，此時，宜同時合并抗精神病藥治療，如氯丙嗪、奮乃靜、氯氮平、利培酮等。有時患者的抑郁癥狀往往與精神病陰性癥狀難以鑒別。個別精神分裂癥單純型的患者常常被誤診為抑郁癥（反之亦然），許多精神分裂癥早期的患者也具有較為突出的抑郁癥狀。

在老年人，抑郁癥、癡呆和譫妄狀態往往交織在一起，臨床現象復雜多變，有時很難做鑒別診斷。例如筆者曾看到一位83歲的女性患者在入院前半年表現為突出的癡呆癥狀，入院后被誤認為老年癡呆癥，在住院6周后從患者的種種跡象中才考慮到抑郁癥的可能。給予抗抑郁治療3周后患者的病情顯著好轉。但是如若該患者應用兩個抗抑郁藥物治療仍然不見效的話，是否仍然診斷地為抑郁癥呢。

2、評價患者的社會心理因素。

第一，檢查患者是否具有導致其情緒低落的社會原因包括家庭問題、工作問題、親子關系不良、多年反復的抑郁發作導致患者持續的絕望，此時應對患者進行系統的社會心理干預，包括家庭治療，家庭和工作單位走訪等社會心理支持措施;

第二，改變患者的環境狀況，在門診患者可以考慮住院系統治療，對住院的患者可適當考慮讓其在嚴密觀察下，頻繁的試出院，使患者增加與外界交流的機會;

第三，對于抑郁癥輕微但是始終不能根除的抑郁癥患者則應該鼓勵患者出院，積極參加各種社會活動和工作。許多抑郁癥患者在住院情況下，總要遺留部分癥狀，例如頭疼、注意力不集中，腰酸乏力等各種軀體主訴或心理不適。患者回到工作崗位后有時在數周內便消失;

3、ECT治療

盡管人們對電休克治療仍有不少顧慮，但對于嚴重抑郁癥以及難治性抑郁癥它仍是最佳選擇之一。對于重度抑郁癥電休克的療效可達90%，而且起效較快，尤其適用于存在嚴重自殺危險的病人。

4、選擇其他類別的抗抑郁藥物治療

當一種抗抑郁藥物療效欠佳時，首先應當考慮用藥劑量和療程是否充分，病人是否遵醫囑服藥。如有條件監測血藥濃度，對于經典抗抑郁藥的治療尤其有幫助。如考慮換用其他抗抑郁藥物，應首先考慮與既往用藥作用機制不同的種類。

常用抗抑郁藥的作用機制如下：

5-HT再攝取抑制劑：氟西汀、帕羅西訂、舍曲林、西太普蘭、氟伏沙明、氯丙米嗪。

NE再攝取抑制劑：麥普替林、去甲替林、去甲丙米嗪。

5-HT-NE再攝取雙重作用：萬拉法新、阿米替林、丙米嗪、多慮平;5-HT-DA再攝取雙重作用：bupropion。

可逆性單胺氧化酶抑制劑（RIMA）：嗎氯貝胺。

作用于5-HT或NE系統的其他藥物：米安舍林、三唑酮、mirtazapine，nefazadone等。

機制不明的其他藥物：腺苷蛋氨酸、電針灸等。

5、合并激素、甲狀腺素片或者谷維素治療

抗抑郁藥物合并雌激素或者雄激素治療在個別患者收到較好的療效。一些抑郁癥病人存在亞臨床甲狀腺功能低下，加用采用T3或T4治療可能有效。即使沒有此種情況的病人加用甲狀腺素也有可能提高抗抑郁藥的療效。

6、加用鋰鹽

鋰鹽本身對于抑郁癥的治療有一定效果。由于它的作用部位主要位于第二信使，因此與現有抗抑郁藥物可能具有協同作用。不少臨床試驗證實，加用碳酸鋰的確可以使一些單用抗抑郁藥治療無效的病人好轉。對于雙相情感障礙病人加用碳酸鋰尤為適當。

7、加用抗精神病藥物或者合并另一個抗抑郁藥物

對于存在精神病性癥狀的抑郁癥病人或精神分裂癥合并的抑郁癥狀采用此種方法療效更好。常用藥物有奮乃靜、泰爾登、舒必利、氯氮平、利培酮等。不少醫師在處理難治性抑郁癥時習慣于將兩種抗抑郁藥合并應用。實際上這是療效最不確定的一種合并應用。尤其是將兩種作用機制接近的抗抑郁藥合并應用在理論和實踐上均不可取。近來有人采用SSRI與經典抗抑郁藥物合并應用，取得一些陽性結果。在理論上這兩類藥物作用機制具有一定互補性，而且在藥代動力學上也存在協同作用，因而不妨一試。

8、轉移患者的工作/生活環境。

9、防自殺。

10、其他方法

國內曾有研究發現采用銀杏葉提取物與阿米替林合并應用可能會提高療效，減少不良反應。但對于難治性抑郁癥的治療尚無報道。

最近采用雙盲安慰劑對照試驗初步發現，采用氟西汀（40-60mg/d）與奧氮平（5-20mg/d）合并治療難治性抑郁癥有效率可達60%以上。而奧氮平或氟西汀單用的療效只有20%左右。但由于病例數較少，尚需進一步驗證。由于新型抗精神病藥物具有5-HT2a受體阻斷作用，而氯氮平和奧氮平同時對其他一些受體亞型也具有較強的藥理活性，可能給抗精神病藥物與抗抑郁藥合并治療難治性抑郁癥帶來更廣闊的前景。有關這方面的研究也正在進行之中。